Traducción del artículo: Wada T, Suzuki S, Shioda N. 5-Aminolevulinic acid can ameliorate language dysfunction of patients with ATR-X syndrome. Congenit Anom. 2020;60: 147–148. https://doi.org/10.1111/cga.12365

Notas

He añadido mis comentarios personales en color azul, para entender mejor el artículo.

Autores

Takahito Wada¹ | Shuichi Suzuki ² | Norifumi Shioda ³

¹ Departamento de Ética Médica y Genética Médica, Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto, Kyoto, Japón

² Departamento de Pediatría, Hospital Infantil de Fukuoka, Fukuoka, Japón³ Instituto de Embriología Molecular y Genética, Universidad de Kumamoto, Kumamoto, Japón

Contacto

Takahito Wada, MD, PhD, Department of Medical Ethics and Medical Genetics, Kyoto University Graduate School of Medicine, Yoshida-Konoe-cho, Sakyo-ku, Kyoto

606-8501, Japan.

Correo electrónico: wadataka@kuhp.kyoto-u.ac.jp

Información de financiación

The Health and Labor Sciences Research Grants, Grant/Award Number: 201811080A

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El síndrome ATR-X (OMIM #301040) es uno de los síndromes de discapacidad intelecual ligada al cromosoma X causado por mutaciones en el gen ATRX, caracterizado por afectar (principalmente) a pacientes masculinos, discapacidad intelectual severa, facies (aspecto del rostro) hipotónica central característica, α-talasemia (HbH), anormalidades genitales y digestivas, y comportamiento autista.¹

Con base en estas características clínicas, la expresión de muchos genes, incluyendo al gen de la α -globina, podría estar alterada en pacientes con ATR-X. La proteína ATRX se dirige a repeticiones en tándem (es una secuencia de dos o más bases de ADN que se repiten varias veces en forma de cadena en un cromosoma. Las repeticiones en tándem generalmente se presentan en el ADN no codificante.), formando estructuras cuádruples de guanina (G4) y regula los genes cercanos.² Recientemente informamos que el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) podría ser una estrategia terapéutica potencial para dirigirse a los cuádruplex G, ya que mejoró la función cognitiva en ratones modelo ATR-X.³

Este es el primer caso reportado de un niño con ATR -Síndrome X, cuya capacidad de lenguaje ha ido mejorando desde que comenzó a tomar 5-ALA. El caso es de un niño de 5 años y 6 meses, a quien se le diagnosticó síndrome ATR-X con una variante sin sentido en el gen ATRX; NM_000489.5(ATRX): c.7192C>T, p.Gln2398*. A su primo también se le diagnostica síndrome ATR-X con la misma mutación ATRX. Nació sin asfixia a las 37 semanas de edad gestacional (peso: 3172 g, talla: 51 cm, perímetro cefálico: 42,5 cm). Presentó retraso en el desarrollo motor y comenzó a caminar sin apoyo a los 31 meses. Tiene características clínicas características de los síndromes ATR-X, que incluyen discapacidad intelectual grave, retraso en el crecimiento, facies hipotónica central, vómitos recurrentes, estreñimiento, criptorquidia y testículo no descendido. Su resonancia magnética cerebral muestra hipoplasia del cuerpo calloso.

La habilidad de comunicarse ha mejorado desde que se inicio la ingesta de 5-ALA. El gráfico superior muestra el número de palabras que el paciente utiliza, mientras que el gráfico inferior muestra la dosis diaria de 5-ALA

A la edad de 3 años y 4 meses, no pronunciaba ninguna palabra con significado. Su padre comenzó a darle, oralmente, 5 mg al día de 5-ALA en forma de suplemento nutricional, que está disponible comercialmente en Japón (Figura 1). Al cabo de una semana se observó incremento en el balbuceo. Tras dos meses, comenzó a utilizar palabras con significado, como “Ocha (té en español)”, “Ka-san (mamá)” y “Ji-chan (abuelo)”. Se suspendió temporalmente el 5-ALA durante un mes, y perdió las palabras recién adquiridas. Sin embargo, tras reiniciar 5-ALA con una dosis de 30 mg diarios, recuperó su capacidad lingüística y adquirió más palabras nuevas, como «Tentei (profesor)», «Ko-ki (avión)», «Ju-su (jugo)» y «Gyu-gyu (leche)». Su capacidad lingüística se ha estado desarrollando durante 2 años desde que comenzó a tomar 5-ALA. Pesa 12 kg, toma diariamente una dosis de 30 mg de 5-ALA por vía oral y puede hablar más de 50 palabras y formar frases de dos palabras con 5 años y 6 meses. El 5-ALA parece atenuar su agresividad y mejorar su apetito. No se han observado efectos secundarios hasta la fecha.

Es muy significativo que nuestro paciente haya conseguido decir palabras con significado pleno después de tomar 5-ALA, teniendo en cuenta que la gran mayoría de afectados por ATR-X tienen una discapacidad intelectual severa y no pueden comunicarse verbalmente. Algunos pacientes, con variantes específicas en ATRX, que incluyen p.R37*, p.Thr1621Met o p.Ala1622Val, pueden pronunciar algunas palabras,.^1,4,5 El primo del paciente estudiado, de 10 años y con ATR-X presenta una discapacidad intelectual severa y no pronuncia palabras con significado. Esta observación no sugiere que su variante sin sentido de ATRX provoque un fenotipo lo suficientemente leve como para adquirir la capacidad del lenguaje. Este informe sugiere que el 5-ALA puede ser efectivo para algunos pacientes con síndrome ATR-X. Se requieren ensayos clínicos para confirmar que el 5-ALA es un buen tratamiento para la disfunción cognitiva y/o del lenguaje en pacientes con ATR-X.

Agradecimientos

Agradecemos la colaboración del paciente y su familia por brindarnos información detallada. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito impreso de los padres de este paciente para este informe. Este trabajo cuenta con el apoyo de Health and Labor Sciences Research Grants (201811080A).

Conflictos de interés

Este estudio se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

ORCID

Takahito Wada https://orcid.org/0000-0002-9540-1354

Referencias

1. Gibbons RJ, Wada T, Fisher CA, et al. Mutations in the chromatinassociated protein ATRX. Hum Mutat. 2008;29:796-802.

2. Law MJ, Lower KM, Voon HP, et al. ATR-X syndrome protein targets tandem repeats and influences allele-specific expression in a sizedependent manner. Cell. 2010;143:367-378.

3. Shioda N, Yabuki Y, Yamaguchi K, et al. Targeting G-quadruplex DNA as cognitive function therapy for ATR-X syndrome. Nat Med. 2018;24: 802-813.

4. Guerrini R, Shanahan JL, Carrozzo R, Bonanni P, Higgs DR, Gibbons RJ. A nonsense mutation of the ATRX gene causing mild mental retardation and epilepsy. Ann Neurol. 2000;47:117-121.

5. Yntema HG, Poppelaars FA, Derksen E, et al. Expanding phenotype of XNP mutations: mild to moderate mental retardation. Am J Med Genet. 2002;110:243-247.